Гены, как эстафетные палочки
Новость об Анджелине Джоли, удалившей молочные железы, взбудоражила мир. Даже в среде медиков ее поступок вызвал споры. Актриса объяснила операцию высоким наследственным риском. От рака яичников в 56 лет умерла ее мать, а совсем недавно родная тетя скончалась от рака груди. «Я несу в себе бракованный ген BRCA», – заявила Джоли.
Что означают гены в нашей жизни? Могут ли они не только предупреждать о поломке организма, но и излечивать болезни? Об этом разговор с Людмилой Любченко, врачом-онкологом, генетиком, доктором медицинских наук, заведующей лабораторией клинической онкогенетики ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» РАМН.
– Людмила Николаевна, что это за гены BRCA, у кого они могут быть бракованными?
– При слаженной работе гены поддерживают нормальное деление и рост клеток. Когда же в генах происходит повреждение – мутация – может развиться рак. Мутировавший ген является причиной того, что в клетке появляется неправильно работающий белок. При мутации общая защита организма против рака снижается, риск возникновения онкозаболевания повышается. Сегодня хорошо изучен наследственный рак молочной железы, выявлены генетические дефекты, приводящие к его возникновению.
Интересно
Если напечатать одну копию одной цепи генома человека, то текст будет в 170 раз больше книги, состоящей из 35 тысяч страниц! Развивая это сравнение, геном можно представить в виде 23 отдельных томов разного объема, каждый из которых эквивалентен одной хромосоме.
В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН было проведено исследование по определению частоты встречаемости одиннадцати ранее описанных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Именно мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 обусловлена наследственная предрасположенность к раку молочной железы и раку яичников. Почти 30 % пациенток, у которых в семье были случаи заболевания раком молочной железы, имеют мутации генов BRCA1 и BRCA2. При таком сценарии риск развития рака молочной железы очень высок, по данным различных авторов – от 60 до 85 % (при среднем общепопуляционном показателе 5 – 7 %). У носительниц этих мутаций риск развития рака яичников колеблется от 27 до 60 %, тогда как общепопуляционный показатель не превышает 1%. Как видим, разница огромная.
Кстати, наблюдения за такой взаимосвязью побудили английских ученых еще в 1997 году начать работу по так называемому проекту «Биомед-2», посвященному изучению наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы и яичников. После открытия соответствующих генов было протестировано большое число женщин, у которых в семье имелись случаи заболеваний раком, выявлены носители мутаций этих генов. Исследования показали, что BRCA-ассоциированный рак молочной железы отличается от спорадического (случайно возникшего) варианта этого заболевания.
В гене BRCA1 выявлено до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей молочной железы и яичников сравнительно ниже. Ученые доказали, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы выше, чем в гене BRCA2.
Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16 % семей с двумя и более близкими родственниками, страдающими злокачественными опухолями молочной железы и рака яичников. Рак молочной железы примерно в 5 – 10 % случаев передается по наследству. Чаще всего рак молочной железы с мутациями BRCA1 и BRCA2 возникает у женщин моложе 50 лет.
– Что делать носителям мутации генов BRCA1 и BRCA2?
– При обнаружении мутации гена BRCA у здорового члена семьи рекомендуется самообследование молочных желез, посещение маммолога 2 - 4 раза в год и ежегодная маммография после достижения 25 лет. Ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика, поскольку у носительниц этих мутаций риск рака молочной железы достигает 85 – 90 %. К примеру, если мама заболела в возрасте 40 лет, то такая предрасположенность может реализовываться в последующем поколении на 5 лет раньше. При этом установлено, что выживаемость больных наследственным раком органов женской репродуктивной системы значительно выше по сравнению с общей группой больных. Пятилетняя выживаемость больных наследственным раком молочной железы составляет 75 % (общепопуляционная – 43 %).
Кстати, гены BRCA1 и BRCA2 не являются строго специфичными для рака молочной железы и рака яичников. Патологический генотип BRCA1/2 повышает риск возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, желчевыводящих путей, а также возникновения меланомы.
Исключение составляют евреи-ашкенази, среди которых каждый сотый является носителем однотипной мутации BRCA1. Это объясняется наличием общего предка.
В 1986 году группа ученых из США начала работу над проектом, который получил название «Геном человека». Авторы предполагали, что смогут расшифровать геном человека к 2005 году. Все хромосомы были поделены между странами-участницами проекта. Однако, несмотря на постоянно растущую скорость секвенирования, только в 1999 году ученые из Великобритании и Японии объявили о расшифровке 22-й хромосомы. Это самая маленькая из 23 хромосом человека. Правда, более поздние исследования показали, что 21-я хромосома все же чуть меньше 22-й.
Вероятно, геном человека не был бы расшифрован до сих пор, если бы к проекту не подключилась биотехнологическая компания Celera Genomics. Ее специалисты усовершенствовали методы секвенирования ДНК и смогли полностью завершить расшифровку оставшихся хромосом человека к 2001 году.
Чтобы стимулировать усердие ученых в разработке еще более совершенных методов секвенирования фонд X-Prize, созданный для поддержки безумных научных проектов, объявил о премии в десять миллионов долларов для самых быстрых ученых. Премия достанется тому, кто предложит методику, позволяющую расшифровать сто геномов человека в течение не более чем десяти дней при стоимости не более десяти тысяч долларов за геном.
– Моя знакомая сделала себе упреждающую операцию по удалению яичников, так как ее мама умерла от рака яичников и это ей не давало покоя долгое время. Однако за последние годы ведется много споров по поводу целесообразности удаления здоровых яичников. Одни врачи категорически против подобной профилактической операции, другие же считают ее единственным способом предупредить рак.
– У носителей BRCA овариоэктомия (удаление яичников) снижает случаи развития рака яичников на 90 %, рака молочной железы на 50%. С одной стороны, считается оправданным рекомендовать профилактическую овариоэктомию носительницам BRCA, завершившим детородную функцию, с последующей заместительной гормонотерапией до достижения 50 лет. С другой стороны, есть мнение, что даже стареющие яичники продолжают выделять гормоны, которые защищают женщин от остеопороза, усиливающегося после менопаузы, предохраняют их от переломов шейки бедра и смертельных исходов, связанных с этими случаями.
Эффективность профилактических операций – превентивной овариоэктомии (удаления яичников) и мастэктомии (удаления грудной железы) для женщин из группы риска медикам еще предстоит оценить. Хирурги должны предупреждать пациенток о всех возможных последствиях. Например, иногда после профилактической овариоэктомии опухоль возникает не в яичниках, которых уже нет, а в малом тазу.
Поэтому окончательная тактика выбора во многом зависит от того, насколько высоко оценивают риск женщина и ее врач. Женщины с семейным анамнезом рака, возможно, чувствуют себя спокойнее без яичников.
Кстати, в некоторых странах генетическое тестирование на BRCA1 и BRCA2 внесено в реестр услуг, которые должна оказывать страховая медицина, чтобы врачи не преследовали коммерческих целей.
– Действительно ли рак молочной железы провоцирует развитие рака яичников? Поможет ли выключение яичников избежать болезни?
– Гипотеза о так называемой непрерывной овуляции отводит основную роль в патогенезе заболевания усиленному делению клеток, которые располагаются внутри развивающегося фолликула или на поверхности яичника. Предполагается, что гормональная стимуляция на фоне усиленного клеточного деления способствует накоплению повреждений ДНК. Считается, что чем больше число овуляций в течение жизни, тем выше вероятность возникновения злокачественных опухолей яичника. Срок наступления менопаузы на 55 - 69 % обусловлен генетическими факторами и, возможно, специальными генами, контролирующими прекращение репродуктивной функции и соответственно частоту возникновения некоторых гормонозависимых опухолей.
Иными словами, в менопаузе риск заболеваемости раком яичников снижается, что подтверждает роль овуляции и косвенно указывает на значение эстрогенов. В частности то, что эстрогены могут стимулировать реакции воспаления, сопровождаемые выбросом мутагенных продуктов. Примером этого является увеличение с возрастом заболеваемости раком молочной железы. Длительное существование в женском организме определенного уровня эстрогенов, необходимого для процесса оплодотворения, предрасполагает ткань молочной железы к злокачественному перерождению.
Есть среди наших пациенток сестры-близнецы. У одной из них был рак молочной железы, около 10 лет назад ее оперировали, у другой – рак яичников. После тестирования мы стали подозревать, что у первой сестры может возникнуть еще одна опухоль, на этот раз – яичников.
Отягощенный семейный анамнез – один из основных факторов риска данного заболевания. Если больна одна из родственниц первой степени, этот показатель поднимается до 5 %, если несколько родственниц – до 50 % и выше. Наследственные опухоли чаще встречаются у женщин моложе 30 лет. На их долю приходится 75 % злокачественных опухолей яичников с бурным течением заболевания. Главное, болезнь вовремя перехватить. Тогда в большинстве случаев возможно не только излечение, но и сохранение фертильности, рождение детей.
В то же время хорошая профилактика болезни – несколько родов и прием контрацептивов. Для женщин группы риска начиная с 35 лет необходимо проходить два раза в год трансвагинальное УЗИ.
– Рак груди передается только по женской линии?
– Это неправда. Заболевание раком молочной железы передается и по отцовской линии, но больше должны настораживать наличие болезни по женской линии и те семейные случаи, когда заболевание выявляется в каждом поколении.
Кроме того, мужчины тоже болеют раком груди, хотя их число и составляет 1 % от общего количества больных. Развитие этого заболевания у сильного пола связано с мутациями гена BRCA2. Это наследственность по материнской линии, когда онкологическое заболевание молочных желез было у мамы, бабушки, тети или сестры. Кстати, большинство случаев рака молочной железы не относится только к наследственным формам.
– Людмила Николаевна, если исключить наследственность, то в чем причина возникновения рака груди?
– Причин много. Факторами риска так называемого спорадического, случайного рака могут быть и повышенный уровень женских половых гормонов (гиперэстрогения), и раннее наступление менструации (до 12 лет), и позднее наступление менопаузы (после 50 лет), наличие первичного рака яичников, эндометрия или толстой кишки, аборты, стрессы, ожирение, бесплодие или роды после 35 лет, раннее начало либо отсутствие половой жизни. Все это увеличивает риск развития рака молочной железы в 5–7 раз.
Большинство приобретенных мутаций вызывается и воздействием токсинов, курением. В 2007 году Международное агентство по изучению рака подтвердило, что работа в ночных сменах является канцерогенным фактором, повышающим риск рака молочной железы у женщин. Канцерогенную опасность для человека несут и гербициды.
Сегодня известно уже более 200 так называемых «генов внешней среды» – это по сути мутантные аллели (формы одного и того же гена. – Ред.), которые при определенных неблагоприятных условиях могут способствовать развитию заболевания. В России гены внешней среды имеются почти у 40 % населения. Есть данные о том, что некоторые «гены внешней среды» участвуют в возникновении рака легких, мочевого пузыря, кожи, молочной железы.
– Почему молочная железа больше других органов подвержена злокачественным процессам? Ведь неблагоприятная экология, стрессы воздействуют на весь организм.
– Дело в том, что молочная железа – самый гормонозависимый орган. А на гормональный статус влияет абсолютно все: магнитные бури, солнечная радиация, ионизирующие излучения, образ жизни, различные канцерогенные вещества, некоторые вирусы.
Даже при одинаковом количестве выкуренных сигарет относительный риск рака легкого у женщин в 1,5 раза выше, чем у мужчин. Это объясняется большей восприимчивостью женского организма к канцерогенам табачного дыма. Доказано, что активное курение повышает риск рака легкого в 13 раз, пассивное – в 1,5 раза. У людей, выкуривающих по 2 пачки сигарет в день на протяжении 20 лет, риск умереть от рака легкого в 60 - 70 раз выше, чем у некурящих. У бросивших курить риск рака легкого существенно снижается, но все равно остается выше, чем у некурящих.
Или рак толстой кишки. Среди наиболее важных факторов риска считаются употребление мяса и алкоголя, наличие заболевания среди кровных родственников, недостаточная физическая активность, избыточная масса тела, роды крупным плодом, верхний тип жироотложения, нарушения толерантности к углеводам. Эта общность проявляется и в том, что при обнаружении первично-множественных новообразований толстой кишки их синхронной или метахронной «парой», как правило, являются рак яичника, рак молочной железы или рак эндометрия. Как правило, мутагены приводят к разрывам хромосом. Хромосомные аномалии, обнаруживаемые в опухолях, часто захватывают гены, контролирующие нормальный рост клеток.
– Что такое хромосомные аномалии?
– Хромосомные или геномные мутации вызывают нарушения общего генетического баланса. Причина хромосомных искажений неизвестна, хотя предполагают, что часть их возникает спонтанно, в том числе и под влиянием факторов окружающей среды. В большинстве случаев рак легкого развивается под действием содержащихся в табачном дыме канцерогенов и опухолевых промоторов – соединений, которые стимулируют рост опухолей.
Вообще хромосомные болезни – это большая группа врожденных наследственных болезней. В настоящее время более 4500 болезней классифицируется как генетические заболевания. Большинство хромосомных аномалий передается по отцовской линии. Хромосомные аномалии имеются по меньшей мере у 10 % оплодотворенных яйцеклеток и у 5 – 6 % плодов. Обычно хромосомные аномалии вызывают самопроизвольный аборт на 8 - 11-й неделе беременности, а также могут быть причиной поздних самопроизвольных абортов и мертворождений. К тому же у женщин в возрасте больше 35 лет повышается вероятность рождения ребенка с хромосомной болезнью, в частности замедлением умственного развития либо появлением опухолей. При умственной отсталости хромосомные аномалии находят у 10 – 15 % больных. Поэтому окончание деторождения до 30 - 35 лет – один из факторов профилактики наследственных болезней. Кстати, лишняя хромосома обычно передается от матери, и риск возрастает с возрастом женщины.
Важное значение в распространенности генных болезней имеют родственные браки. В ряде этнических групп частота кровнородственных браков на уровне двоюродных родственников составляет 10 – 20 % и даже до 30 %, если включается троюродный уровень.
Хромосомные аберрации, поломки нередко обнаруживают при бесплодии как у мужчин, так и у женщин. Мутации в соматических клетках – важная причина злокачественных новообразований.
Виды экспериментальной терапии
Разрушение опухоли высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU).
Генная терапия.
Криоабляция – процесс локального замораживания и девитализация (потеря жизнеспособности) тканей, позволяющий прицельно создать зону некроза необходимой формы и размера для деструкции пораженной ткани и прилежащих по краю здоровых клеток.
Локальная гипертермия – сеанс нагрева опухолевых тканей до температуры, которая вызывает их гибель. Сеансы гипертермии требуют специального оборудования. Не путать с физиотерапевтическими процедурами в горячей ванне, которые иногда называются «сеанс гипертермии».
Ангиостатические лекарства – препараты, которые мешают образованию капилляров в опухоли, после чего опухолевые клетки погибают, лишенные доступа питательных веществ. Некоторые блокаторы ангиогенеза уже применяются в онкологии, однако продолжается изучение новых фармакологических субстанций.
Лазеротерапия – метод, основанный на трансформации световой энергии лазерного луча в тепловую: температура внутри железы на несколько секунд достигает 60о C. На фоне этой температуры быстро развивается клеточная смерть.
Использование анаэробных бактерий для уничтожения центральной части опухоли, куда плохо проникают лекарства. Периферия опухоли хорошо уничтожается химиотерапией.
Вакцинация против злокачественных клеток
Многокомпонентные системы, в которых одновременно назначается несколько медикаментов, оказывающих синергическое действие. Это позволяет получить лечебный эффект с более низкими дозами препаратов, чем при стандартной химиотерапии.
Нанотерапия – введение в организм человека нанороботов, которые либо доставляют лекарство в нужную точку, либо сами атакуют злокачественную опухоль и ее метастазы (может быть комбинированно), также могут использоваться для мониторинга состояния организма человека длительное время.
Нейтронозахватная терапия. Введение в организм специальных нерадиоактивных медикаментов, которые избирательно накапливаются в раковой опухоли. После этого опухоль облучается потоком слабого нейтронного излучения. Медикаменты активно реагируют на это излучение и многократно усиливают его внутри самой опухоли, в результате чего раковые клетки погибают. При этом суммарные дозы обучения, которые получает человек, намного ниже, чем при использовании обычной радиотерапии.
– Что означает семейный рак? Откуда он «вырастает»?
– Врачи-генетики и молекулярные биологи знают: если есть в роду онкологические больные, а тем более с обеих сторон, ищи мутации и по вертикали, и по горизонтали. К примеру, обнаружив двусторонний рак молочной железы у пациентки, можно быть уверенным, что она его не приобрела, а унаследовала.
Если мутация передается от одного из родителей к ребенку, то ее называют герминогенной, то есть наследуемой. Поврежденные ДНК в клетках репродуктивной системы – сперматозоидах или яйцеклетках – передаются из поколения в поколение. Примерами являются как раз гены BRCA2 и BRCA1, нормальная функция которых связана с подавлением опухолевого роста, но при сбое генетического аппарата клетки трансформируются в опухолевые, начиная безостановочно делиться. Такие мутации могут возникать как в половых клетках, так и в соматических. К возникновению злокачественного новообразования приводит ряд мутаций в нескольких генах в определенной группе клеток. Причем большинство злокачественных опухолей – это следствие серии генетических мутаций, которые происходят на протяжении жизни человека.
В РОНЦ им. Блохина удалось идентифицировать гены наследственной предрасположенности к некоторым распространенным формам рака. На молекулярном уровне диагностируются «больные» гены, чья связь с раком молочной железы, яичников, толстой кишки, щитовидной железы, детскими эмбриональными опухолями сетчатки глаза (ретинобластома) и почки (нефробластома) четко доказана.
То есть, если для спорадического возникновения опухоли требуется несколько независимых мутационных событий, то при наследственных формах рака для начала заболевания достаточно одного соматического мутационного события, которое передается от предков. Если одна мутация уже есть, то вероятность совпадения «нужных» мутаций в «нужном» месте значительно повышается. Именно этим объясняются высокий риск новообразований, раннее начало болезни, вероятность возникновения не одной, а нескольких опухолей у человека. У нас была пациентка, которой в 38 лет поставили диагноз рак молочной железы, в 44 – рак яичника, в 50 – рак желудка. Сегодня она живет полноценной жизнью.
Для носителей мутантного аллеля вероятность развития опухоли значительно выше, чем в среднем по популяции, но наследственная предрасположенность не обязательно приводит к опухоли. То, как реализуются заложенные с момента зачатия особенности организма, зависит в значительной степени от внешних воздействий. В семье, где мать больна раком молочной железы, у двух дочерей взяли кровь на анализ. И, к сожалению, совершенно ясно увидели у одной поврежденный участок гена, несущий болезнь, а у другой – ничего подобного.
– А можно ли восстановить поврежденные клетки? Что сегодня представляет генная терапия при лечении опухолей?
– Генная терапия занимается непосредственно исправлением или уничтожением генетической причины заболевания. А причины могут быть различны – это и мутация в зародышевой линии клеток, которая передается по наследству, и соматическая мутация, которая вызывает, например, рак, и изменение вследствие появления в клетке чужеродного генетического материала, например в результате вирусной инфекции.
Группа сотрудников РОНЦ им. Н.Н.Блохина под руководством доктора биологических наук Ирины Крюковой, долгое время работавшей вместе с корифеем отечественной вирусологии Львом Зильбером, исследуют вирус рака молочной железы мышей (MMTV), а также родственный ему ретровирус, циркулирующий в организме человека. По оценкам ученых, ретровирус может быть кофактором (небелковым веществом), повышающим риск заболевания раком молочной железы. На первоначальной стадии в сыворотках крови многих больных исследователи обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV.
После этого в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40 % больных спорадическим раком молочной железы были обнаружены последовательности, сходные по структуре с вирусными. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95 – 97 % соответствующие полноразмерному провирусу. По оценкам сотрудников РОНЦ, частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей составляет в России от 39 – 42 % при спорадическом раке молочной железы, до 52 – 56 % при семейном раке, а также у беременных женщин, больных раком молочной железы.
Специалистами центра высказано предположение о путях попадания вируса в организм человека, в том числе об инфицировании через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта продуктами, загрязненными мышиными фекалиями. Предположение небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лимфоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей, обитающих в Московском регионе. Более того, ученые выявили, что распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению определенного подвида домовых мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных хозяев – норок, кошек, приматов.
По всей вероятности, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток. Они впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Но в то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранней стадии, когда они хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти.
– Можно ли сегодня говорить об индивидуализация терапии рака? Какова роль в этом онколога-генетика и молекулярного биолога?
– Сложности лечения наследственных болезней в том, что нужно изменить структуру ДНК не в одной клетке, а во многих функционирующих клетках. Но в последние годы генная терапия благодаря проекту «Геном человека» продвинулась в способах лечения. Сегодня в литературе описано около 200 наследственных онкологических синдромов, для 70 из которых полностью расшифрованы первичные молекулярные дефекты или установлена хромосомная локализация мутантных генов, а ДНК-диагностика стала рутинным методом исследования в ходе верификации (подтверждения) генетического диагноза. К числу таких заболеваний относятся одно- или двухсторонний рак молочной железы и/или рак яичников.
Благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались очень значимые параметры, которые позволяют прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию. В первую очередь речь идет о таких параметрах, как уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли. Они дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, это уровень экспрессии гена HER2/neu, при помощи которого медики могут обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания.
Ученым известно немногим более 100 различных протоонкогенов, повышенная активность изменения которых (или изменение их структуры) приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такую активацию протоонкогенов и превращение их в онкогены ученые отмечают в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов.
Но выбор стратегии генной терапии определяется в каждом конкретном случае. Существенное значение придается безопасности – направления генов строго к определенному типу клеток, чтобы уменьшить побочные эффекты и увеличить терапевтический результат. Сегодня для попадания по раковым мишеням разработаны таргетные (направленные на точную цель) препараты. Молекулярные биологи лаборатории клинической онкогенетики РОНЦ помогают определить мишень, для лечения которой подбираются новые эффективные препараты. Уникальная система диагностики разработана и для выявления медулярного рака щитовидной железы (РЩЖ) с агрессивным течением и плохим прогнозом. Идентифицирован протоонкоген RET, ассоциированный с развитием РЩЖ в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий II типа. Мутации в гене RETслужат основанием для назначения таргетной терапии, позволяющей успешно лечить RET-ассоциированный модулярный РЩЖ.
Подход, когда такие методы лечения, как химиотерапия, антикоагулянтная, противовоспалительная терапия подбирают соответственно геному человека, значительно повышает качество лечения и его эффективность. Суть генной терапии – введение в опухоль препаратов, заставляющих клетки либо гибнуть самопроизвольно, либо под влиянием химиотерапии не размножаться.
– Сегодня большие надежды связывают с противораковыми вакцинами. Говорят, что введение вакцины внутрь опухоли приводит к заметному подавлению опухолевого роста или даже к полной регрессии новообразования.
– Идея о том, что опухоли могут вызывать иммунный ответ, была высказана еще в начале ХХ века. Пауль Эрлих предположил, что у человека с высокой частотой возникают аномальные зачатки – опухоли, которые неизбежно разовьются в смертельные, если их не будет устранять иммунная система.
В настоящее время иммунотерапия рака возрождается и активно развивается. Цель ее в запуске иммунного ответа, развитии терапии для создания индивидуальных противоопухолевых вакцин, чтобы заставить иммунную систему уничтожать злокачественные опухоли в организме, не воздействуя на здоровые ткани.
Эксперименты показали, что иммунный ответ, вероятно, предотвращает в основном распространение потенциально онкогенных вирусов, а в отношении опухолей не вирусного происхождения иммунологический надзор относительно неэффективен. В ряде случаев опухолевые клетки приобретают способность подавлять иммунный ответ и ускользать из-под контроля иммунной системы. Классический подход в этом случае заключался в выделении иммунных клеток из организма, перепрограммировании их на атаку раковых клеток и возвращение в организм больного. Предполагается, что в результате воздействия вакцины в организме сформируется долговременный иммунитет к раковым клеткам, подобно иммунитету к вирусам или бактериям, что позволит избежать повторного развития рака. Но большинство клеток пока не доживает до момента, когда может нанести урон раковой опухоли, поэтому противораковые вакцины до сих пор считаются малоэффективными.
– Как определяется риск развития рака? Есть ли гены, которые защищают организм от мутаций рака?
– Гены – это носители наследственной информации, расположенные в ядре любой хромосомы. В клетке человека около 50 тысяч функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика. В случае рака молочной железы задействовано, вероятно, не более 10 онкогенов. Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых генах BRCA1 и BRCA2. Они кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома.
А вот продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы. Это может происходить, к примеру, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации такого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и заканчивая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, что ведет к развитию опухолей молочной железы, яичников и в редких случаях – других органов. В некоторых лабораториях мира ученые с помощью специальных микрочипов исследуют профили изменений клеток таких опухолей. Например, французские исследователи провели сравнение профилей подобных изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения одним из препаратов, что позволило им наметить и обосновать стратегию химиотерапии.
История о том, как простуда спровоцировала диабет и что из этого вышло
56-летний профессор Майкл Снайдер, глава отделения генетики в Стэнфордском университете, решил поставить на себе эксперимент. Сверившись со своим геномом, он тщательно расписал все предрасположенности к хроническим болезням. Профессор не курил, занимался спортом и имел образцовый индекс массы тела в 23,9. Словом, любой терапевт смело отправил бы его после осмотра домой. Однако анализ ДНК показал повышенный риск рака кожи, смертельной апластической анемии и диабета второго типа.
Предрасположенность еще не болезнь, и профессор стал ждать.
Время от времени коллеги брали у него пробу крови. Обычный анализ, который делают сейчас, в лучшем случае выясняет концентрацию нескольких десятков веществ, но группа генетиков из Стэнфорда, сделав 20 таких проб, внесла в свои базы данных чуть больше трех миллиардов записей.
Команду Снайдера интересовали все промежуточные продукты считывания генов, то есть молекулы РНК, которые являются точным слепком участка ДНК и служат заготовкой для будущих белков. Кроме того, ученые следили за скоростью производства белков (это мера активности генов) и всевозможными продуктами обмена веществ в крови. По аналогии с геномом эти наборы данных называют транскриптомом, протеомом и метаболомом. Если геном почти не меняется в течение жизни, то три производных «ома» чутко реагируют на состояние организма здесь и сейчас.
На 293-й день эксперимента профессор подхватил простуду, точнее, респираторно-синцитиальный вирус. Анализ сразу показал всплеск активности у 2023 генов – это около 10% от общего их числа в человеческой ДНК. Ученые знают: усиленная работа одних генов заставляет проснуться другие, и какие последствия вызовет такая цепная реакция, точно предсказать нельзя. Вот и на этот раз без последствий не обошлось: когда простуда пошла на спад, у Снайдера вырос уровень глюкозы и уровень гликозированного гемоглобина HbA1c, а это верный признак надвигающегося диабета.
Обычно диагноз ставят, когда все симптомы налицо, и часто уже поздно что-то менять. Снайдер решил не терять времени. Он вычеркнул сладкое из своего рациона и увеличил нагрузки в тренажерном зале. Лишь спустя 7 месяцев наблюдений индекс массы тела снизился до 21,7 (он потерял 6 килограммов), а уровень глюкозы вернулся к норме.
– Существуют ли сегодня специальные методы по наблюдению, лечению, консультированию пациентов с наследственными формами рака молочной железы и рака яичников?
– Генетические факторы предрасположенности к раку начали изучать более тридцати лет назад. В РОНЦ впервые в России разработана тактика и стратегия медико-генетического консультирования семей с онкологически отягощенным анамнезом с использованием высокотехнологичных диагностических методик на примере наследственного рака молочной железы и рака яичников. Создан и расширен специализированный семейный генетический регистр. Сформированы самая большая на сегодняшний день в России и странах СНГ выборка генотипированных онкологических больных и группа пациентов - носителей мутаций BRCA1/2.
Каков результат этой длительный работы? Выделены гены, ответственные за наследственную предрасположеность к раку молочной железы и раку яичников, созданы принципиально новые возможности медико-генетического консультирования. ДНК-диагностика мутаций обеспечивает подтверждение генетического диагноза, расчет риска развития заболевания, возможность ранней диагностики, выбор тактики лечения и профилактики, а также решение проблем планирования семьи и деторождения.
Для развития этого научного направления на базе онкоцентра организованы медико-генетические кабинеты для детей и взрослых. Основная задача таких кабинетов – выявлять семьи с наследственным раком, формировать группы риска из числа родственников больных и наблюдать их, чтобы как можно раньше обнаружить новообразование и принять превентивные меры.
Установлено, что онкологические заболевания распределяются в семьях по-разному. Если встречается только рак молочной железы, то перед нами наследственный вариант рака молочной железы. А когда сочетаются опухоли толстой кишки, молочной железы, яичников и желудка, то мы вправе поставить другой, тоже хорошо известный онкологам диагноз – так называемый «Синдром Линча». В каждом из почти 200 известных на сегодняшний день онкологических синдромов определен молекулярный дефект – на фоне мутаций какого гена развивается то или иное заболевание. Так отмечается повышение частоты рака среди членов одной семьи на 20 %, а также среди лиц с группой крови А, что предполагает наличие генетического компонента. Такие предраковые заболевания желудка, как атрофический гастрит, аденоматозные полипы и полипоз желудка, хроническая каллезная язва желудка являются сигналом к тому, что больному нужно проходить регулярные обследования на рак желудка.
Сотрудники лаборатории клинической онкогенетики установили, что в некоторых семьях происходит накопление определенных форм злокачественных новообразований или их сочетания. Задача врача-генетика – поставить правильный генетический диагноз и подтвердить его на молекулярном уровне. Это может быть и наследственная ретинобластома – самая частая эмбриональная опухоль у детей. Данное заболевание развивается при наличии молекулярного дефекта в гене RB (ретинобластомы), и все генетические исследования по изучению вклада молекулярной патологии в развитие рака были начаты именно с этого заболевания. На сегодняшний день данная патология хорошо изучена. По последним сведениям ее генетически детерминированные формы составляют от 10 до 40 %. Это очень большие цифры, которые свидетельствуют о значимом влиянии на развитие злокачественных новообразований у детей. С помощью современных технологий и эти дефекты можно диагностировать на молекулярном уровне, тем самым подтверждая диагноз наследственной формы рака у детей.
Критериями постановки генетического диагноза наследственных форм рака также являются наличие в семье двух и более родственников I - II степени родства, страдающих злокачественными новообразованиями; возникновение опухоли в молодом возрасте, до 50 лет; двухстороннее поражение парных органов; специфические опухолевые синдромы; случаи повторных злокачественных опухолей у одного и того же пациента.
Семейная медицинская история, содержащая любой из этих признаков, может указывать на повышенный риск развития рака у членов данной семьи. Быть носителем заболевания означает, что человек имеет ген определенного заболевания при отсутствии признаков развития самой болезни. При этом обнаруженная мутация не означает стопроцентной вероятности развития злокачественной опухоли, но позволяет предпринять ряд профилактических мер, чтобы предотвратить риск.
Положительный результат генетического анализа – показание для проведения ДНК–диагностического исследования с целью выявления структурных и функциональных изменений генов, вовлеченных в наследственный канцерогенез.
Следует сказать, что речь идет не о наследовании рака как болезни, а лишь о наследственной предрасположенности к его возникновению. Например, пациенту с набором генов, указывающим на возможность раннего развития рака толстой кишки, будет рекомендовано проходить колоноскопию с 30 лет, а не с 50. При своевременном установлении предрасположенности и удалении предраковых полипов можно предотвратить и развитие онкологического заболевания.
Кстати, генетическое отклонение, порой незаметное у одного из родителей и выявленное только в ходе обследования, может дать фатальные результаты у будущего ребенка. И наоборот, явное генетическое нарушение родителя не всегда означает, что его дети родятся больными.
– Стоит ли проходить беременным тесты, как их называют в народе, «на врожденное уродство», и как относиться к полученным результатам? Эта тема активно обсуждается на женских интернет-форумах, в женских консультациях.
– Сегодня минимальный набор анализов на генетические отклонения обязателен для всех беременных. Исследования на генетические патологии плода проводят в два этапа: в первом и во втором триместре беременности. Дело в том, что плод и плодные оболочки вырабатывают определенные белки, которые попадают в кровь беременной женщины. Причем в разные сроки беременности уровень этих белков должен быть строго определенным. Различные нарушения нормального течения беременности и развития плода, в том числе и генетические отклонения, оказывают существенное влияние на уровень этих белков. Таким образом, взяв кровь на анализ у матери, можно определить состояние здоровья плода.
Анализ на АФП и ХГЧ во время беременности обязателен в России с 2000 года и считается основным маркером генетических отклонений. Его проводят на 15 – 20-й неделе беременности. Повышенный ХГЧ могут объяснять гестоз беременной, резус-конфликт, опухолевые заболевания плаценты или матери, гибель плода, отторжение плаценты и генетические нарушения у плода, такие, как синдром Дауна, множественные пороки развития.
Современный скрининг второго триместра включает анализ еще одного гормона – свободного эстриола. Тройной тест получается более точным и информативным. Эстриол – это женский половой гормон, вырабатываемый плодом и плацентой. Его содержание в крови женщины неуклонно растет на всем протяжении беременности и довольно сильно отклоняется от нормы в случае каких-либо нарушений у плода или в плацентарном комплексе. Низкий уровень этого гормона (ниже нормы более чем на 40 %) может свидетельствовать о хромосомных отклонениях.
Биохимический скрининг включен сегодня в программу обязательных обследований во время беременности. Эти тесты в сочетании с УЗИ-диагностикой действительно позволяют выявить многие врожденные отклонения и внутриутробно проводить лечение, хирургическое вмешательство и коррекцию, что часто дает положительные результаты.
Практика показывает, что из каждых 100 проконсультированных семей в 3 - 5 семьях исключается рождение больных детей. Пройти тесты и генетическую консультацию лучше до беременности или во время ее планирования, особенно если у родителей уже есть больной ребенок или болен один из близких родственников, либо один или оба родителя входят в группу риска.
К сожалению, у нас в стране до сих пор не существует четких рекомендаций ни по выявлению опухолей на фоне беременности, ни по вопросу о сохранении беременности в том случае, если у женщины обнаружили такой тяжелый недуг, как рак молочной железы.
– Выходит, права поговорка: хочешь стать олимпийским чемпионом, тщательнее выбирай себе родителей?
– Да, так и есть. Учеными доказано, что многие наследственные болезни сердца, мигрени, болезни Альцгеймера передаются от матери к дочери. Но наследственная изменчивость у человека постоянно пополняется новыми мутациями. Спонтанные, вновь возникающие мутации определяют в целом до 20 % всей наследственной патологии. Для некоторых тяжелых доминантных форм новые мутации – причина 90 % и более наследственных болезней. Такие заболевания, обусловленные вновь возникшими мутациями, фактически не могут быть предсказаны. Они являются событиями случайными и редкими для каждого гена.
– Получается, что генетическая предрасположенность к раку есть у любого? Небезосновательно директор международной программы «Геном человека» заметил, что каждый из нас генетически несовершенен. То есть по мере разработки все новых генетических тестов у каждого человека можно обнаружить мутацию, предрасполагающую к тому или иному заболеванию?
– Научные исследования установили, что практически все заболевания в определенном проценте случаев являются генетически-детерминированными (предопределенными). Гены, мутации или определенные аллельные(Аллель – одна из форм одного и того же гена, определяет один из вариантов развития признака) варианты могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Пока не существует анализа, который бы со стопроцентной вероятностью предсказывал развитие злокачественной опухоли, но тесты могут выявить риск заболевания и выработать тактику наблюдения или лечения.
Лариса Синенко
Другие статьи на эту тему:
